Matthew Fox 1966. július 14-én született Crowheartban, Loretta és Francis Fox középső fiaként. Két testvére van. A Wind River középiskolába járt. Később futball ösztöndíjat kapott a Columbia Egyetemen és itt szerezte meg közgazdaságtan diplomáját is. Itt ismerte meg későbbi feleségét, az olasz származású modellt, Margherita Ronchi-t.
Karrierje modellként indult. Egy barátnője anyja modellügynökségnél dolgozott, ő javasolta Matthew-nak, hogy kezdjem modellkedni. Fox több reklámfilmben is szerepelt. Ezután fordult a színészet felé, New Yorkba ment, hogy színészetet tanuljon.
Matthew 1991-ben feleségül vette Margherita Ronchi-t, két gyerekük született: Kyle Allison (1998) és Byron Francis (2001).
A fiatal színész első televíziós szerepét az NBC Wings című sorozatában kapta 1992-ben, és még ugyanebben az évben szerepelt a CBS sorozatában, a Freshman Dorm-ban, ahol Danny Foley szerepét osztották rá. Kisebb sorozatbeli- és filmes szerepek után az áttörést a Party of five - Ötösfogat című sorozat jelentette Matthew számára. A sorozat 5 testvérről szól, akik egy autóbalesetben elveszítik szüleiket, Fox játssza a legidősebb testvért.
Az Ötösfogat sikeresnek bizonyult, Fox pedig számos magazin címlapján és poszteren szerepelt. A People Magazin beválasztotta a világ 50 legszebb embere közé 1996-ban. Mindeközben egy filmben is feltűnt Donald Shuterland oldalán ez volt a Behind the Mask 1999-ben.
Az Ötösfogat 6 évet ért meg, a szériát 2000-ben fejezték be. Ezután Fox más lehetőség után nézett, Frank Taylor bőrébe bújt a Haunted című sorozatban, ám ez rövid életűnek bizonyult, mindössze 1 évadot ért meg.
Nem sokkal később Fox részt vett az ABC újonnan induló sorozatának, a Lost szereplőválogatásán, ahol eredetileg Sawyer szerepét szerette volna megkapni, J.J. Abrams azonban Dr. Jack Shepard szerepét osztotta rá. Családjával a forgatás helyszínére kültöztek, Oahu szigetére. A sorozat sikeresnek bizonyult, a mai napig forgatják, számos szakmai elismerést kapott az évek során, úgy mint az Emmy- és Golden Golbe-díj.
A siker ellenére Fox nem ragadt le a LOST-nál, 2008-ban 2 filmet is forgatott, melyeket nálunk is bemutattak.